创腾科技maxflow：加速抗体研发的智能引擎-j9九游会真人游戏第一

il-17a和il-17f是两种由th17细胞分泌的促炎症细胞因子，它们通过结合il-17ra和il-17rc受体复合物，激活下游的信号通路，诱导多种细胞产生炎症介质，从而参与一些免疫介导的炎症性疾病的发生和发展。抑制il-17a和il-17f的活性，可能是治疗这些疾病的有效策略。

抗体是一种由b细胞分泌的球蛋白，能够识别和结合特定的抗原，在免疫系统中发挥着重要的作用。抗体也是一种重要的生物药物，可以用于治疗多种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、传染病等。已有两种抗il-17a单抗ixekizumab和secukinumab上市，但是这两种抗体对一些患者无效或失效，可能是因为它们不能同时中和il-17f，而il-17f在一些情况下也具有促炎作用。因此，开发一种能够同时中和il-17a和il-17f的抗体，可能会提供更好的治疗效果。

图1. 抗体药物同时中和il17-a和il17f同型二聚体以及异型多聚体的示意图

（来源：doi: 10.3389/fimmu.2020.01894）

然而，抗体的研发过程是复杂而耗时的，需要经过多个步骤，如抗体的发现、筛选、优化、表达、纯化、表征等。因此，如何提高抗体研发的效率和质量，是一个亟待解决的问题。

图2. maxflow平台中结合ai和分子模拟的人源化抗体亲和力成熟工作流

本文将以一个具体的案例来介绍maxflow在抗体领域的应用：将一种只能高效中和il-17a的抗体496.g1改造为496.g3，获得bimekizumab-可中和il-17a和il-17f的新型人源化igg1抗体。为了实现这个目的，我们可以使用maxflow的以下功能：

首先，输入抗体496.g1的序列，并利用抗体序列注释功能，确定其序列的功能，并识别其互补决定区（cdr区），即抗体的活性部分。支持多种不同的编码系统。

图3. maxflow抗体序列注释功能

我们可以利用抗体人源化预测功能，根据序列注释结果，选择性突变恒定区，对抗体496.g1的序列进行改造，使其更接近人类的抗体序列，同时保留抗体的亲和力和特异性。该功能基于bert框架的深度学习模型，可以指导抗体序列的设计，提高抗体的安全性和免疫原性。

根据人源化后的抗体496.g3的序列，即可构建抗体结构。该功能还可基于不同的模板，如igg1、igg2、igg4等，进行不同尺度的抗体建模，并利用深度学习技术对抗体的cdr区进行构象优化。

图4. maxflow抗体建模可视化ui

利用抗体-抗原对接功能，模拟抗体496.g1、496.g3与il-17a和il-17f的结合过程，搜索其相互作用的结合模式。这个功能支持对抗体cdr区和抗原位点进行限制，并支持非标准残基的保留。可以发现，抗体496.g3的结构与抗体496.g1的结构非常相似，但是突变后抗体496.g3的精氨酸分别与il-17a和il-17f形成了额外的氢键相互作用。

图5. maxflow抗体-抗原对接结果

这个功能可以分析抗体-抗原复合物的动力学行为和稳定性。这个功能可以基于不同的力场，如amber、gromos、opls等，对抗体-抗原复合物进行长时间的运动模拟，并计算其动态特征，如均方根偏移（rmsd）、均方根波动（rmsf）、二级结构变化等。还可计算mm-pb/gbsa结合自由能，评估抗体亲和力。

表1. maxflow结合自由能计算结果

利用抗体-抗原复合物结构，可以实现基于深度学习和相互作用的抗体结构改造。这个功能可以对抗体的cdr区进行突变，以提高抗体的亲和力。支持联用分子动力学模拟进行结合自由能计算、丙氨酸扫描和能量分解计算，以进行评估和验证。

图6. maxflow抗体cdr区优化计算结果展示

本文使用maxflow人工智能和分子模拟平台，以抗体氨基酸序列496.g1为输入，实现了对序列改造的指导和理论验证，最终获得了bimekizumab-可中和il-17a和il-17f的新型人源化igg1抗体。这种抗体不仅可以同时中和il-17a和il-17f，从而提供更广泛的抗炎作用，而且可以提高抗体的亲和力，从而提供更持久的治疗效果。maxflow结合了ai 分子模拟的智能引擎，提供了加速抗体药物设计的研发新范式。