ms案例 | materials studio多尺度模拟非离子表活剂胶团的药物控释-j9九游会真人游戏第一

· 研究药物分子进入胶团后的不同位点以及不同药物配方对于溶液最终形貌的影响。

· 预测非离子表面活性剂和药物分子的热力学性能

· 判断不同配方药物分子与胶团交界面的稳定性

· 研究不同温度下加入不同溶剂的胶团内分子排布

j9九游会真人游戏第一品牌赢的介绍

galderma 高德美实验室是一家总部位于瑞士，专注研发、皮肤病医疗j9九游会真人游戏第一品牌赢的解决方案营销的制药公司。截止2010年为止，公司已经实现了12亿欧元的收益。公司起源于1961年在美国德州达拉斯创建的欧文皮肤病实验室。雀巢集团（瑞士）和欧莱雅集团（法国）于1981年合资正式创建 galderma 实验室。目前公司雇佣员工超过3,200，在全球拥有31个子公司，并且建立了全球的销售网络，公司总部位于瑞士首都洛桑 ，服务中心设在法国巴黎。

使用的materials studio模块

· amorphous cell

· forcite plus，compass

· mesocite

应用领域

药物输送

案例背景

galderma是一家专业治疗皮肤病的制药公司。他们对于应用新技术去更好地理解局部药物制剂的微观行为非常感兴趣。尤其关注表活剂这样具有两亲性的分子——即同时具有亲水和疏水基团，既可溶于水也可溶于有机溶剂的分子。

当溶液中的表活剂浓度高于临界浓度时，表活剂分子会形成被称之为胶团的超分子聚集体。胶团通常被用于溶解疏水性药物分子，并使药物分子在递送过程中免受环境条件(例如胃酸)影响。为了使药物能够成功递送，需要保证药物分子与表活剂之间具有良好的相互作用。这样的微观相互作用以及胶团溶液的形貌会因分子位置的变化以及溶剂质量或温度的改变而受到影响。多尺度建模正是解决上述复杂问题的关键方法，例如皮肤病药物配方中活性物质的递送。materials studio 中的介观动力学模块mesocite能够进行耗散粒子动力学 (dissipative particle dynamics, dpd) 和粗粒化分子动力学 (coarse-grained molecular dynamics, cgmd），是进行多尺度模拟计算的重要工具。

研发人员只有利用分子模拟才能从微观出发，更好地理解特定药物与胶团交界面上物理和化学不稳定性。而类似这样的微观信息是无法通过实验直接获取的, galderma成功利用materials studio模拟软件平台深入理解了胶团内不同类型分子排布的微观本质，研究不同药物分子进入胶体后微观表界面稳定性影响因素。

方法

首先，使用materials studio forcite plus 和 compass力场来预测非离子表活剂和药物的热力学性能（如图1）。

图 1 非离子表活剂分子的原子模型

其次，利用build mesostructure工具为表活剂，药物分子以及溶剂生成一个合适的粗粒化模型（如图2）。

图 2 非离子表活剂分子的粗粒化模型

最后使用mesocite模块从介观尺度出发模拟五个复杂度逐渐增加的简单系统的形貌 ：

· 水溶液中的非离子表活剂

· 水溶液中的非离子表活剂和疏水药物

· 非离子表活剂、疏水性药物和水溶液中的极性溶剂

· 非离子表活剂、疏水性药物、防腐剂和水溶液中的极性溶剂

· 非离子表活剂、疏水药物和非离子水溶液中的聚合表活剂

结果

图 3 水溶液(水未显示)中的表活剂胶团

水溶液中非离子表活剂组成的系统，可以通过materials studio获得如图3所示的胶团溶液。作者发现胶团的尺寸大小几乎与温度和表活剂浓度（在1%至4%的范围）无关。当药物分子加入到体系中时，药物在核-冠交界面处发收缩使胶团尺寸减小。此外，还研究了溶剂质量对于胶团的影响。作者发现在最差的溶剂条件下，药物会从胶团中扩散出来。

图 4 含有非离子表活剂、疏水药物和水溶液中的极性溶剂

核心和环氧乙烷分别代表表活剂的尾部疏水基团和头部极性基团

另一方面，当添加极性溶剂时，溶剂分子停留在胶团之外，而药物分子则倾向于扩散到整个核-冠界面(图4)。

图 5 水溶液中含有非离子表活剂、疏水药物、防腐剂和极性溶剂的系统的径向浓度分布

核心和环氧乙烷分别代表表活剂的疏水尾和极性头

作者加入一种典型防腐剂重复之前的模拟。结果表明防腐剂分子会迁移至胶团冠位，抵消了极性溶剂对药物的影响。相比之前的体系，极性溶剂分子位置更靠近胶团的中心(图5)。

当防腐剂浓度较高时，系统会变的不稳定，这一模拟现象已被实验证实。

 图 6 水溶液( 水未显示 )中含有非离子表活剂、疏水药物和非离子聚合物表活剂的构型

当添加聚合物非离子表活剂时，药物分子不会发生明显地变化，活性成分保留在胶团内部。由于相邻胶团之间较强的的相互作用，聚合表活剂链（图6中黄色部分）产生了桥接的趋势。这种现象可能导致药物分子发生絮凝和沉淀。

总结

分子模拟专家利用materials studio中内嵌的多尺度模拟方法开展理论计算，不仅可以判断不同配方分子的稳定性，还可以对在不同温度下加入疏水活性成分、亲水助溶剂和非离子表活剂的胶团内分子排布情况进行深入分析和解释。通过耗散粒子动力学模拟不但能够得到与实验数据一致的计算结果，还能够为研究人员提供无法从实验直接获取的重要分子信息，帮助其更好地理解胶团的药物控释。