会议回顾 | ivivc和poppk在监管递交的应用分析线上研讨会-j9九游会真人游戏第一

2021年11月线上 “  ivivc和poppk在监管递交的应用分析”会后收到老师们的“海量”咨询，问在哪里能看到全程回放？全程视频现已上线！快来一起回顾吧~

phoenix软件是药代动力学/药效学（pk/pd）以及毒代动力学行业建模和模拟的金标准，该平台越来越被公认为是审查新药、生物制剂上市申请的关键软件。

phoenix权威且强大的pk/pd建模与模拟平 台包含以下部分：

相比于业界更为熟悉的winnonlin，在本次网络研讨会中，我们将向您详细介绍phoenix平台中的ivivc 和 nlme模块，并通过真实案例让您了解 phoenix ivivc 和 nlme 得到广泛应用的原因。我们还邀请了一位演讲嘉宾与您分享群体药动学/药效学研究的最新进展。在我们的网络研讨会上，您将有机会与演讲者进行在线交流，我们将为您解答关于phoenix平台及其应用的疑问。

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phoenix ivivc demo部分q&a

1. 如果只有两种制剂，是否可以做ivivc？

答：两种当然也是可以的，一种比目标制剂释放快，一种比目标制剂释放慢，当然更多制剂对于建立相关性来说肯定更好。

2. level b以及leve c ivivc可以做吗？

答：phoenix ivivc向导工具只做level a ivivc，如果需要做leve b或者level c，只需要做一些简单的线性模型即可，可以winnonlin中用其他工具就可以完成，可以参考以下webinr：

链接：

提取码：2333

3. 建立ivivc需要什么临床数据？有什么推荐的方案？

答：如果想要相对不错的临床pk数据，最好是采用crossover设计，和生物利用度或者等效性试验相同。因为涉及到多种不同的制剂，每个个体都需要uir数据，所以可以考虑将建立相关性的制剂、目标制剂和uir分成不同的组，每组中个体都应至少接受一种建立相关性的制剂或目标制剂 uir，再结合多周期crossover设计，可以减少工作量。

4. 怎么选择溶出模型，例如，有weibull和double weibull都可以拟合，可以像nlme那样使用模型比较器吗？

答：可以先用classic model里面的溶出模型先做拟合，然后通过aic，bic以及sbc等模型评价指标；还有拟合优度图和参数估算cv%和置信区间等，综合选择最佳的模型。如果两个模型非常接近，结果完全一致，选择参数更少，更简单的模型。

5. 如果使用ir建立uir，是否需要包括tlag，是否先使用ir的数据进行建立不同的房室模型，然后通过aic判断是否需要tlag？

答：使用血管外数据建立uir的时候，应尽量选择制剂影响最少的剂型，否则在吸收相可能无法用一级动力学参数ka来进行表示。是否需要tlag，可以先通过classic model的房室模型先尝试，可通过过aic，bic以及sbc等模型评价指标；还有拟合优度图和参数估算cv%和置信区间等，综合选择最佳的模型，如果确定tlag模型比较好，则可以加入tlag。

6. ivivc里面溶出模型的每个处方都是使用的平均溶出分数吗？

答：同一制剂，同样的溶出环境，结果是可以复现的，所以我们一般用平均溶出分数表示即可，没必要每一次做的都放上去。体内数据每个制剂可以单个个体的，没必要用平均。

7. correlation模块里面plot中，tvivo vs. tvitro是否更难拟合，尤其使用fab=absscale*diss(tscale*tvivo)，另外，fabs vs fdiss得到的回归方程截距都是0吗？

答：tvivo vs tvitro更难拟合似乎并没有这样的说法，因为fabs和fdiss都是和tvivo 和tvitro相关的，理想情况下，体外释放和体内吸收完全一致，那tvivo vs tvitro应该是就是接近y=x这条标准线，但是实际情况会有偏差，我们从levy plot里面主要是看相对于y=x是否有截距和斜率的调整，从而帮助我们去选择correlation function；fabs vs fdiss截距不恒为0，因为可以选择第四个线性方程(fabs = absscale*(diss(tscale *tvivo - tshift) - absbase))，这个是有截距项的。

8. iv血药浓度是用多指数，而非房室模型进行模拟？

答：经典房室模型其实就是多指数和的数学表达形式，所以本质上iv拟合就是房室模型拟合。

9. 可以用pbpk模型吗

答：phoenix ivivc中无pbpk模型，仅限房室模型，因为uir多为iv和ir数据，这些数据受到制剂影响比较少，大多数都可以通过房室模型拟合。当然某些特殊情况，没有uir的数据，那么也可以通过pbpk模拟的iv或者ir的数据来使用，这可以借助simcyp等pbpk软件进行。

phoenix nlme案例分享部分q&a

1. 协变量种类有很多，收集的时候如何确定需要哪些？

答：除了常见的人口统计学指标，如体重，年龄等；还可以根据药物适应症，临床该药物或者同类型药物使用经验，选择重点关注的协变量。比如该药物主要经过肾脏清除，那么肾功能相关指标是非常重要的；另外大多数常见的一些生化指标多数和肝肾功能相关，通常都会收集。

2. 数据替换的时候，10%的标准哪里来的？用均值或者众数是否会影响最终的结论？

答：10%的标准是通过一些参考文献来的，毕竟这块在监管指南中并没有做详细的规定；用均值或者众数替换缺失数据是其中一种比较常见的方法，对结果的影响从两个方面考虑：一是数据限量，不超过10%。二是可以做一个去除该个体或者协变量之后的模型，和目前的模型结果对比，看看是否结果会相差很大，也就是敏感性分析。

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