discovery studio 基于cdk激酶的protac分子的研究-j9九游会真人游戏第一

细胞周期蛋白依赖性激酶（cdk）家族成员是在疾病环境中发现潜在抑制剂的有前景的分子靶标，它们的功能有所不同。cdk2，cdk4和cdk6直接调节细胞周期，而cdk9主要负责转录调控。在发现这些cdk的抑制剂过程中，与脱靶作用于其他cdk同源蛋白相关的毒性通常被视为临床应用缺陷，并阻碍了其进一步的治疗发展。为了提高疗效并降低毒性，本研究使用靶向蛋白水解的嵌合体（protac）方法，设计并进一步优化了针对多个cdk的小分子降解物。结果表明，异双功能化合物a9选择性降解cdk2。发现了一种双降解剂化合物f3，它可以有效诱导cdk2（dc50：62 nm）和cdk9（dc50：33 nm）的降解。在人类前列腺癌pc-3细胞中，化合物f3通过有效阻断s和g2/m期的细胞周期来有效抑制细胞增殖。初步数据表明，基于protac导向的cdk2/9降解有望成为一种有效的治疗方法。

能量优化（minimization）：discovery studio中可基于charmm等一系列力场，以及包含gbsw等多种不同类型的隐式溶剂模型，对蛋白质、核酸、多糖、多肽、小分子以及相应的复合物进行能量优化。

是基于charmm的对接程序，采用soft-core potentials以及optional grid representation将配体分子与受体活性位点进行对接。

ref：eur j med chem. 2020;187:111952  if=4.833

链接：

周期蛋白依赖激酶（cdk）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。其中cdk1,cdk2,cdk4和cdk6在真核生物细胞周期检查点调控中具有重要作用，cdk7，cdk8，cdk9，cdk12和cdk13负责转录调控。癌细胞中cdk的过表达与癌症密切相关，因而cdk成为与癌症相关的重要靶标。小分子cdk抑制剂曾用于各种癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等治疗的临床研究，但是有限的疗效和严重的毒性限制了它们的临床应用。而出现的靶向蛋白水解的嵌合体（protac）技术，可以直接诱导靶标蛋白降解，从而达到治疗癌症类疾病的目的。报道的cdk9降解剂thal-sns-032可以高效降解cdk9。有研究表明基于fda批准的三个cdk4/6抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib设计的降解剂可以选择性降解cdk4，cdk6或同时降解cdk4和cdk6。目前protac技术已经用于很多激酶靶标。cdk2的泛素化可以有效抑制肿瘤细胞生长，靶向cdk2的降解探针的发现有助于深入了解cdk2功能和探索对于癌症的潜在干预治疗，因此，本研究基于cdk2蛋白的晶体结构（pdb id:2vth）利用中的cdocker将at-7519和fn-1501分别对接到cdk2结合位点，选择最优结合构象，分别模拟了两个配体分子与蛋白的复合物。cereblon（crbn）是crl4泛素连接酶复合物的底物受体。linker的长度和crbn配体的连接点还不确定，因此后续参考文献,基于at-7519、fn-1501和crbn配体设计并合成了全新的cdk小分子protac降解剂，最后结合多种实验方法测定了protac分子的生物活性，结果表明，设计的protac化合物a9可以单独选择性降解cdk2，化合物f3可以同时降解cdk2和cdk9。在人类前列腺癌pc-3细胞中，化合物f3通过有效阻断s和g2/m期的细胞周期，在抑制细胞增殖方面具有高活性。

图一.  a：at-7519(top)，fn-1501（bottom）与cdk2的结合模式

              b：基于at-7519(top)，fn-1501（bottom）设计protac分子

为什么选择？

1.  ds cdocker 首先采用高温动力学的方法随机搜索小分子构象，随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点区域进行优化，从而使对接结果更加准确。

2.   discovery studio中可基于charmm等一系列力场进行能量计算及能量优化；

3.   discovery studio应用广泛，操作简便，图形化界面十分友好，结果易于分析。

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